! n( p! r% Y3 J, q @/ \不少使用者发现，诺和泰(Ozempic)等糖尿病药物不但有助于减肥，还帮他们克服了暴饮暴食或者酒瘾、烟瘾。那么，这些糖尿病药物能作为成瘾行为戒断治疗的替代疗法吗？它们的有效成分是什么？会对大脑产生怎样的影响？效果能否持续？《华尔街日报》的Daniela Hernandez结合科学原理和实验发现对以上问题进行了解释。封面图片制作：Elizabeth Smelov WSJ S Chinese" x, n- \ W' C' M$ E7 l
" |( R* {" U L7 {9 t人类与肥胖症之间的战斗本来毫无胜算，在这样的危急时刻，此类药物横空出世并且带来生物学方面的重要启示。尽管美国人每年要花掉数以十亿美元计的钱财用来减重，但超重的人数却越来越多。根据政府的最新统计数据，近42%的美国成年人患有肥胖症，而1999年这一比例仅为31%。五分之一的儿童也有肥胖症。. L6 F) f7 H1 y3 F" y8 S& f% O
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肥胖症患者更容易罹患心脏病、中风和糖尿病。每年治疗肥胖症的费用超过1,700亿美元。维格威已经被证明可以降低心血管风险，而且科学家们正在研究蒙扎罗可能给健康带来的其他益处。( D U" @+ F" r
3 [0 L' L1 F u; m3 |: u这些新药推翻了一些关于体重和健康的长期假设。“这些药物证明病人是对的：肥胖不是他们的错，”肥胖症治疗专家、威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medical College)代谢研究教授路易·阿龙内博士(Dr. Louis Aronne)说。9 D" \( j" u6 I- y! s
9 I5 d: h1 m5 v1 }3 T$ l他和其他许多研究肥胖症或开具这种新药处方的专家都曾为生产这些药物的公司提供过建议或进行过研究。4 Y/ S. A) f3 `* H: s+ }: C
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一支诺和泰注射笔，这种新型药物颠覆了人们长期以来对体重的假设。 ! M; _! `3 S% s) _/ p" S6 n0 S . u" M* Q: L$ q* X/ ~$ n* b图片来源：JAAP ARRIENS/ZUMA PRESS% q' F$ f! W/ ]
* I' a! Q Z# t% L! w- V8 M" T乔恩·韦斯曼(Jon Weisman)在2020年寻求减肥帮助时的体重约为300磅（约合135公斤），处于糖尿病前期，并有罹患心脏病的风险。现年46岁的他在波士顿从事抵押贷款银行和房地产行业的工作，此前他也曾尝试限制进食，但每次都会感到更饿。“每天只摄入2000卡路里热量的做法不适合我，”他说，“我可能需要4000卡路里。” ! y0 D7 `5 ]- W: O) E. V$ ?6 h ~( `& f2 g$ k; F4 x1 A- b
他又开始服用以前试过的上一代减肥药Saxenda。他减掉了大约30磅，但随后又陷入了平台期。 # A$ _+ b; h2 [4 Y+ u ' A: S M ~; W+ n4 x- g2021年9月，他咨询了霍尔珀林博士，后者给他开了维格威。他的饥饿感很快减轻了。他不再渴望洋葱圈、奶酪意面和其他高热量食物。过去，在与朋友的马拉松式聚餐中他会狼吞虎咽地吃下大量此类食物，而现在他更喜欢绿色蔬菜和蛋白质。9 u1 v# x# b, j; S- @
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& F* B( }& Q# G* R0 |韦斯曼一直在服用维格威。5 N% S$ e4 Y0 M1 |+ |6 u3 `' X: E
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图片来源：JON WEISMAN2 l/ R( E* l6 K: ~9 w/ ?
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几个月前，他减到了180磅的目标体重，并且一直在服用这种药物，有时他了买药不得不打电话到几家药店。“这是我余生再也离不开的药物，”他说。他已经停用了两种降压药，还改用小剂量的降胆固醇药，也不再处于糖尿病前期。他现在略微增加了进食量，目的是保持而不是减轻体重。 ( ^7 L1 M! a8 H) h( Y. y8 ~! R$ k. M$ q
肥胖症的流行是新旧几股力量在韦斯曼这样的人身上碰撞的产物：人类几千年来努力觅食所形成的生物学特性；大部分时候都是坐着的日常生活；大量廉价的加工食品。 # y1 M' |2 D0 R) ~5 k9 T. }: c e, W; V5 s
研究表明，薯片、苏打水和其他廉价加工食品是罪魁祸首，因为它们的热量、糖分、盐分和脂肪含量都很高，而且人们一旦吃起来就很难停口。2019年，美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)的一个研究中心进行了一项对照实验，实验的参与者在这里生活了一个月，共执行了两种饮食方案：第一种是食用蔬菜、全谷物、鱼类和其他未加工食品，第二种是食用加工肉类和奶酪、土豆饼及其他加工食品。与第一种方案相比，他们在执行第二种方案的时候吃得更多，体重也增加了。: Q" W: B8 v( x) t! w
5 A, |' A" i. r: z7 B对有些人来说，高热量食品尤其容易带来问题。 ; q! B" d( W) C* y2 i' v* i) I9 d$ v) j8 O% c0 B5 M4 Z
与体重有关的基因至少有1500个。专门研究肥胖遗传学的教授露特·洛斯(Ruth Loos)说，有些人从遗传上看就容易发胖，具体取决于这些基因的变异组合。这些基因通常作用于大脑。洛斯就职于哥本哈根大学(University of Copenhagen)诺和诺德基金会代谢研究中心(Novo Nordisk Foundation Center for Metabolic Research)和西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)。 , |' y" b" k) } $ N, [3 `! M5 ~" d5 z9 Y/ k大脑中控制呼吸、心跳和其他基本功能的原始部分与荷尔蒙及中枢神经系统合作，决定人体需要多少脂肪，并将其保持在设定值。这个系统是在人类数千年来为生存而觅食的习性下逐渐形成的。 9 n! B1 v8 w$ C7 f4 Q+ P4 Q/ l- A$ t; V- M, N0 j3 R d5 q6 l# O
当一个人需要能量来达到或维持设定值时，大脑会发出饥饿信号；当达到或超过设定值时，大脑就会发出饱腹信号。正因为如此，那些在生病期间减重的人一旦康复就会感到饥肠辘辘，人们在过量饮食时也会感到不适。研究显示，也正因为如此，人们即使努力减肥，体重还是会反弹——就像《减肥达人》(The Biggest Loser)系列真人秀的参与者一样。 W% k/ n; a' t7 [1 {- v7 H; Z
- m& C; Y* Q8 \; a9 q& r, F" M5 w这个设定值并不是固定的：它会在人的一生中随年龄增长自然而然地发生变化。婴儿体内的脂肪会逐渐减少。女性在怀孕和更年期时体重会增加。这个设定值通常变化较小，对应到一个人的体重，一般也就增加或减少几磅。& s. @, ~& L+ ?: W
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但是，对于肥胖症患者来说，这个设定值系统已经失调，体脂标度盘会移动到一个新的更高的设定值。波士顿肥胖与代谢研究所(Obesity and Metabolism Institute)所长李·卡普兰博士(Dr. Lee Kaplan)这样说。 A3 A! g" n; O, [
. b5 B8 H/ ?+ T* }6 G卡普兰说，是肥胖症导致暴饮暴食，而不是暴饮暴食导致肥胖症。& V6 E$ |5 K4 d$ |7 z
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科学家们越来越多地认为，肥胖症的流行是由大量高热量加工食品、久坐不动的生活方式和人类生物学共同引起的。* O) {: ]! q' k( G, m3 q
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图片来源：CHONA KASINGER/BLOOMBERG NEWS7 W* P: B9 F4 V0 Z7 h
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这些新药基于一种名为胰高血糖素样肽1（或GLP-1）的激素，这种激素主要在肠道内壁受食物刺激分泌以及在大脑中分泌。药物开发人员最初对GLP-1感兴趣是因为它在调节血糖方面发挥着重要作用。2005年，首批GLP-1药物被批准用于治疗糖尿病。 5 h5 h; l& _ D5 I/ \' o2 A. N% N. L6 E7 w/ T$ l% e
维格威是美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，简称FDA)批准用于治疗肥胖的唯一一种GLP-1药物，而诺和泰则被批准用于治疗糖尿病，两种药物含有同一种名为semaglutide的活性成分，但后者所含的剂量较低。预计FDA很快将批准蒙扎罗用于减肥目的。蒙扎罗已被批准用于治疗2型糖尿病，除了GLP-1外，它还能模拟一种名为GIP的激素的作用。 \7 @2 A _5 }3 B3 J
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这些药物主要是通过激活下丘脑和脑干中调节体重和食欲的GLP-1受体来降低设定点的。密歇根大学(University of Michigan)密歇根营养肥胖研究中心(Michigan Nutrition Obesity Research Center)主任、外科教授兰迪·西利(Randy Seeley)这样说。这些药物还能间接触达大脑中负责奖励感知和冲动控制的神经元。# Z2 A j; b- Q3 W0 U, \- b
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他说：“我们正在不断寻找能对这些药物做出反应的最关键的神经元。/ {/ y7 [/ O7 i4 S! `3 S3 W/ X6 P+ e
7 K; U1 ^2 h. x西利说，一旦患者达到一个新的设定点，他们就会恢复部分食欲——他们不再感觉吃得过饱——但药物会让他们保持在新的设定点上。他说，如果病人停止服药，新的设定点就无法保持，这就是为什么体重会反弹。$ T- U0 \( J' t" @- ^
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一些研究人员说，设定点的概念难以得到确切证明。生产此类药物的药企诺和诺德(Novo Nordisk)和礼来(Eli Lilly)称，它们的药物能让患者在服药期间减少饥饿感，增加饱腹感。' x$ Q2 F3 D* [. o
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卡普兰说，研究人员想弄清是什么原因让一些人的设定点大幅上升，从而导致肥胖。“就目前来看，这还是一个黑匣子。”他说。
